中平六年四月，汉灵帝刘宏在嘉德宫驾崩，少帝刘辩继位。由于刘辩年幼不晓事，暂时由何太后临朝主政，皇权更加衰微。宦官和外戚为了取得控制皇权的特殊权力，斗争日趋激烈。双方不惜采用一切手段，相互排挤，殊死斗争。
深知朝廷派系之争的董卓得知灵帝驾崩的消息后，心中窃喜，他密切注视朝廷各派动向，随时准备相应措施，见机行事。不久，在河东伺机而动的董卓便收到大将军何进的密令。何进是少帝的舅舅，代表外戚势力。灵帝死后，他与司隶校尉袁绍共同谋计诛杀张让，遭到何太后的反对。于是，何进便诱董卓以好处，以圣旨名义召他立即进京讨伐张让，并以此来胁迫何太后。董卓接到圣旨后，大喜过望，立即召集人马，连日引军进京，并按何进的意思，上书少帝，要求“逐君侧之恶”，“收让军，以清奸秽”。可是，董卓却万万没有想到，在他还没来得及赶到洛阳之前，何进就在争斗中被张让等人杀死。这时，虎贲中郎将袁术也在洛阳统兵，听到何进被杀的消息后，便放火烧毁了南宫，并追杀张让等人。张让和中常侍段硅慌忙劫持少帝刘辩和陈留王刘协半夜出逃至黄河渡口小平津。董卓行进中的董卓远远望见京城一片火海，知道情况有变，打听到少帝在北芒，董卓又急忙率兵前往。少帝被蜂拥而至的大军吓得惊慌失措，泪流满面。董卓威风凛凛，大摇大摆地走上前去参见少帝，并且向他询问事变经过。少帝结结巴巴，语无伦次，倒是站立一旁的陈留王刘协主动上前向董卓讲述了整个事变的经过，叙述毫不含糊，条理清楚。当时，刘协只有九岁，比少帝还小整整五岁。董卓大为欢喜，认为刘协要比刘辩强得多，而且又因他是董太后亲自抚养的，于是，便有了罢黜刘辩、拥立刘协的最初念头。
董卓把少帝奉迎至皇宫后，挟天子以令诸侯，开始干预整个东汉中央政权。长期统兵打仗的董卓深深体会到：要想征服百官，控制朝廷，必须先得掌握强大的军事后盾。大将军何进被张让伏杀后，他的部曲将领吴匡对何进的弟弟何苗怨恨很深，认为何苗存心不肯与何进合作，而且还怀疑他与张让勾结，共同对付何进。吴匡念何进平日对自己有恩，发誓要杀死何苗，替何进报仇。他发动手下士兵，告诉他们说：“是车骑将军何苗勾结张让杀死了大将军，我们一定要替大将军报仇！”于是，便联合董卓的弟弟董敏，共同攻杀何苗。何苗死后，董卓坐收渔翁之利，不费一兵一卒收编了何进、何苗的部队。
在一次会议上，董卓肆无忌惮地说：“少帝愚昧懦弱，不能敬奉宗庙，没有资格担任天下的君主。为了国家和汉室江山着想，我想效法伊尹放太甲，霍光废昌邑的故事，废掉少帝，改立陈留王刘协为天子！”在场官员大多慑于董卓的淫威，对他独断专行、随心所欲的行为敢怒不敢言。只有尚书卢植和并州刺史丁原当面提出反对意见，认为少帝只是年纪幼小，行为品性根本就不能与太甲和昌邑王相提并论。董卓大怒，没想到卢植如此不敬，胆敢当众反对自己，便立即命令士兵将他推出斩首，幸亏侍中蔡邕极力劝阻，卢植才免于一死。丁原义子吕布拔剑上前怒视董卓时李儒见丁原背后一人，生得器宇轩昂，威风凛凛，手执方天画戟，怒目而视。李儒急上前说道：“今日饮宴之处，不可谈国政；来日向都堂公论未迟。”众人皆劝丁原上马而去。次日，人报丁原引军城外搦战。董卓怒，引军同李儒出城迎战。两阵对圆，只见吕布顶束发金冠，披百花战袍，擐唐猊铠甲，系狮蛮宝带，纵马挺戟，随丁建阳出到阵前。建阳指卓骂道：“国家不幸，阉官弄权，以致万民涂炭。尔无尺寸之功，焉敢妄言废立，欲乱朝廷！”董卓未及回言，吕布飞马直杀过来。董卓慌走，建阳率军掩杀。卓兵大败，退三十余里下寨，聚众商议。董卓：“吾观吕布非常人也。吾若得此人，何虑天下哉！”帐前一人站出来说道：“主公勿忧。属下与吕布同乡，知其勇而无谋，见利忘义。某凭三寸不烂之舌，说吕布拱手来降，可否？”董卓大喜，观其人，乃是虎贲中郎将李肃。董卓说道：“你打算用何物去说服他？”李肃说道：“属下听闻主公有名马一匹，号曰‘赤兔’，日行千里。须得此马，再用金珠，以利结其心。吕布必反丁原，来投主公矣。”第二天深夜二更时分吕布一刀砍下丁原首级，对左右大呼道：“丁原不仁，吾已杀之。肯从吾者在此，不从者自去！”军士散其大半。次日，布持丁原首级，往见李肃。肃遂引布见卓。卓大喜，置酒相待。
雷云在得知丁原死后，立刻下令并进并州南部，占领了把整个并州，并扬言要为丁原报仇。董卓害怕，下令毁掉并州和四周之间的黄河上的所有渡口。
之后，董卓废掉少帝，将他贬为弘农王；另立陈留王刘协，即为汉献帝。废立皇帝之后，董卓又对何太后看不顺眼，认为她有碍自己在朝廷上下自由行动和树立威信。于是，董卓又大会群臣，向大臣们数落太后所谓的罪行，说她如何如何逼迫婆母永乐皇太后（灵帝刘宏的母亲），以致皇太后忧虑而死。这种违背婆媳常理、不讲孝顺礼节的教法，应当受到严厉惩处。之后，董卓便责令何太后迁居永安宫，不久，董卓又借故杀死少帝刘辩，毒死何太后。通过对中央政权最高阶层人员的更换和处理，整个东汉政府几乎完全受制于董卓：皇帝的废立、朝臣的任免、重大政策的制定，都由董卓说了算。此时，野心极度膨胀的董卓，已经目空一切。改立献帝之后，董卓将自己升迁为太尉，成为三公之一，掌管全国军事和前将军事务，后又自封郡侯，拜国相，跃居三公之首，掌宰相权。董卓虽然名为“一人之下，万人之上”的国相，但实际上却远远超越皇帝，享有“赞拜不名、入朝不趋、剑履上殿”等特权。
董卓的专权引发了和多人的不满，一日，曹操向司徒王允那里借了一把宝刀，想要刺杀董卓。失败之后逃到了老家陈留，并在商人卫弘的资助下招兵招兵买马，并发矫诏讨伐董卓。
天下群雄为了自己的利益着想纷纷响应，起兵讨伐董卓。一九零年一月，各路诸侯会盟。第一镇，后将军南阳太守袁术。第二镇，冀州刺史韩馥。第三镇，豫州刺史孔铀。第四镇，兖州刺史刘岱。第五镇，河内郡太守王匡。第六镇，陈留太守张邈。第七镇，东郡太守乔瑁。第八镇，山阳太守袁遗。第九镇，济北相鲍信。第十镇，北海太守孔融。第十一镇，广陵太守张超。第十二镇，徐州刺史陶谦。第十三镇，西凉太守马腾。第十四镇，北平太守公孙瓒。第十五镇，上党太守张杨。第十六镇，乌程侯长沙太守孙坚。第十七镇，祁乡侯渤海太守袁绍。第十八镇，陈留曹操。第十九镇，新兴侯雷云。